Этот текст — часть гида «Просто фантастика», в котором мы вместе с учеными разбираемся, какие из технологий давно перестали быть фантастикой, а какие навсегда останутся только в книгах и фильмах.
— Послушай, если весь спор развернулся вокруг мозга, то разве самая большая разница не заключена в бессмертии? Кого всерьез волнует, как мозг выглядит, как устроен или как он сформировался? Главное в том, что клетки мозга умирают; должны умирать. Даже если любой другой орган вживлен или заменен, клетки мозга, которые не могут быть заменены в точности такими же и, следовательно, не могут не убить при замене саму личность, должны иногда умирать. Мои позитронные схемы проработали почти два столетия без ощутимых изменений и способны проработать еще века. Разве фундаментальный барьер не в этом? Люди могут терпеть рядом с собой бессмертного робота, потому что им все равно, сколько лет просуществует машина. Но они не потерпят бессмертного человека, поскольку их смертность переносима лишь до тех пор, пока она касается всех. И поэтому они не признают меня человеком.
«Двухсотлетний человек», Айзек Азимов
О чем эта цитата?
Радикальное продление жизни — не очень частая тема в научной фантастике. Мечта жить вечно или хотя бы достаточно долго обычно воплощается в другом жанре — фэнтези. Росомаха из вселенной Marvel получил способность к быстрой регенерации и, как следствие, долгожительству в силу необъяснимых генетических мутаций (по сюжету их изучали в Оксфордском университете, но до сути дела добраться не удалось). Магистр Йода из «Звездных войн» принадлежал к неизвестной расе, живущей существенно дольше людей. А двухсотлетний человек Айзека Азимова, по роману которого сняли одноименный фильм с Робином Уильямсом в главной роли, — на самом деле робот, который, благодаря достижениям робобиологии, постепенно заменяет все механические части биопротезами, кроме «электронного мозга».
Тем не менее в реальной жизни врачи, ученые и стартапы сегодня ищут способы остановить процессы старения за счет создания специальных лекарств, генной терапии, искусственных органов и даже банального ЗОЖ — и уже достигли в этом определенных успехов.
Это возможно?
У человека как биологического вида огромная пластичность продолжительности жизни. Столетие назад люди в России жили в среднем около 35 лет, в США — порядка 55 лет. Сейчас в развитых странах этот показатель достигает уже 80 лет, и возраст, когда возникает первое хроническое заболевание, тоже увеличивается. Если раньше люди часто рано умирали в детстве (если не при рождении) в результате инфекционных заболеваний, то сейчас практически каждый доживает до зрелости. Во второй половине ХХ века основной причиной смерти стали сердечно-сосудистые заболевания, а теперь все больше людей доживают и до возраста, когда у них обнаруживают рак. Сегодня от болезни Альцгеймера страдает все большее число людей, способных дожить до 70 лет и более. К сожалению, не существует никаких эффективных средств для лечения этой болезни, и в будущем это ожидает многих из нас.
Неуклонный рост продолжительности жизни на нашей планете — результат победы над голодом и последовательного искоренения одного заболевания за другим. Несмотря на очевидные успехи, такой линейный подход имеет существенные ограничения. Демографы знают, что даже если бы завтра вылечили всех больных раком, то продолжительность жизни людей в среднем увеличилась бы всего на 2–3 года. Дело в том, что с возрастом каждые восемь лет удваивается риск не только онкологических, но и многих других заболеваний [1]. Вот почему изучение и разработка медицинских технологий против каждой из хронических болезней, на которые тратятся десятки и сотни миллиардов долларов, приводят только к инкрементальному результату (не «в какое-то число раз», а «на сколько-то лет»).
Борьбу со старением нужно вести хитрее: стремиться к тому, чтобы остановить этот процесс, «заморозив» все функции организма на уровне биологического возраста 30–40 лет. Люди все равно будут умирать, но если бы можно было добиться остановки роста смертности с возрастом, то средняя продолжительность жизни могла бы вырасти очень значительно. И это как раз то, на что сегодня направлены передовые научные исследования.
Научная база
Для начала разберемся, что происходит с нашим организмом, когда мы стареем.
Само старение связывают с появлением возрастзависимых заболеваний, неким общим процессом, который приводит к стремительному снижению способности человека противостоять внутренним и внешним факторам. В организме человека постоянно что-то ломается, но для столь сложной системы это нормально. Поэтому перед ней все время встает выбор: выделять ресурсы на выживание (концентрация, быстрота реакции, размножение) или чинить поломки. Резервов на обе функции у организма не хватает.
Когда клетки повреждены, они выделяют в межклеточное пространство набор сигнальных молекул, которые сообщают о повреждении. В нормальных условиях иммунная система их видит и пытается уничтожить. Но в случае, если повреждений очень много или она занята чем-то еще, например борется с инфекцией, часть «плохих» клеток ускользает от ее внимания и остается в организме. В дальнейшем они могут мутировать и даже стать раковыми. Чем старше организм, тем больше в нем появляется таких клеток — их называют сенесцентными. Они выделяют во внеклеточную среду множество вредоносных факторов и вызывают воспаление. Считается, что они обладают SASP (Senescence Associated Secretory Phenotype) — секреторным фенотипом, ассоциированным с сенесцентностью, который можно обнаружить с помощью анализов.
Парадоксально, но естественный отбор о старении не знает почти ничего. У животных вроде мышей не устраняется огромное количество повреждений, и поэтому они быстро умирают — но и быстро растут. Подобная ситуация кажется неестественной, но вполне отвечает интересам вида: для выживания в естественной среде обитания мышам необходимо максимально быстро расти и достигать половой зрелости, даже если это будет происходить в ущерб регенерации.
Звери, которые слишком долго себя «чинят» и медленно растут, остаются без еды: все съедают их более быстрорастущие собратья. Только у животных, находящихся на вершине пищевой цепи, появляется стимул для увеличения продолжительности жизни. Именно поэтому человек живет так долго, и, вполне вероятно, продолжительность нашей жизни спустя 10 миллионов лет вырастет сама по себе просто в результате естественного отбора.
На сегодняшний день люди могут жить до 60 лет без серьезных заболеваний, в то время как мышь — не более трех лет. Очевидно, что иммунная система человека работает гораздо лучше, и это позволяет сохранять здоровье куда дольше. Но в любом случае это гонка со временем. Рано или поздно все-таки появляются крайне опасные поврежденные клетки, которым удается «обмануть» иммунную систему. Фактически внутри нас происходит естественный отбор крайне опасных клеточных повреждений, которые могут стать раковыми клетками, неработоспособными клетками иммунной системы или нездоровым жиром — тем, который не хочет «уходить». Однажды у любого человека, даже долгожителя, количество клеточных повреждений перерастет в качество. Накопление регуляторных ошибок и молекулярных, а в результате потеря функциональных возможностей клеток и тканей — это и есть старение.
Последний этап процесса старения — дряхлость. Это принятый в гериатрической медицине термин, который обозначает накопление не только мутаций, но и повреждений, вызванных этими мутациями, нарастающее количество нефункциональных систем в организме, увеличение числа хронических заболеваний и снижение качества жизни. Со временем организм теряет способность самостоятельно справляться с повреждениями, их количество лавинообразно возрастает, и в норму человек вернуться уже не может. У каждого это происходит в своем возрасте. Старость, безусловно, повышает шансы на дряхлость, но у кого-то эти патологические процессы запускаются, например, просто после пережитого сильного стресса.
Существуют клинические тесты и гериатрические индексы, которые количественно описывают, насколько человек утратил функциональность. В развитых странах они являются основанием для применения или отказа от применения какого-то лечения, например серьезной хирургии или химиотерапии.
Способность к увеличению продолжительности жизни в ответ на любой стресс, будь то повреждение генома, изменение температуры, недостаток питания или кислорода, возникла, по-видимому, очень давно. С одной стороны, такой эффект не может быть длительным: эволюция предпочитала увеличение продолжительности жизни в ущерб размножению только на короткое время. Если дискомфорт не кончается, то логично просто покинуть место, где нет кислорода или слишком низкая температура. С другой стороны, такие механизмы все равно работают: например, люди, поселившиеся в местах с более высоким естественным радиационным фоном, живут дольше [2].
Здоровый образ жизни — еще один естественный способ активизировать внутренние механизмы борьбы со старением. Всякий раз, когда человек идет в спортзал и интенсивно занимается на беговой дорожке, это дает сигнал его организму о нехватке кислорода и скорых тяжелых временах. Примерно так же работают диеты с дефицитом калорий. К похожим результатам приводит и употребление продуктов, которые в природе появляются осенью (например, продукты ферментирования растений — чай [3]) и для большинства живых организмов являются индикатором скорого наступлении зимы. Словом, многое в здоровом питании и образе жизни, будучи сигналом о близком стрессе, запускает универсальный механизм, который приводит к небольшому увеличению продолжительности жизни.
Этот же аргумент, к сожалению, заставляет думать о том, что эффекты ЗОЖ или ограничения калоража не могут быть большими, а потому значительно изменить срок нашего существования на Земле можно только с помощью «тяжелой» фармакологии — серьезных биотехнологических решений. И поскольку законы природы не противоречат созданию нестареющих людей, задача биоинженерии — разработать набор направленных (желательно необратимых) изменений, которые «выключат» у человека процессы, приводящие нас к дряхлости и старению. Это по сути направленная эволюция: донастроить параметры организма, «обмануть» его с помощью терапии, чтобы, например, иммунная система боролась с повреждениями более тщательно. Речь идет о небольшом недостающем эффекте, с помощью которого на самом деле можно довольно серьезно повлиять на изменение продолжительности жизни.
— Если бы человек вздумал соорудить вечный двигатель, он столкнулся бы с запретом в виде физического закона. В отличие от этой ситуации, в биологии нет закона, который утверждал бы обязательную конечность жизни каждого индивида.
«Радость познания», Ричард Фейнман
Эксперименты
В рамках доказательной медицины все испытания по изучению старения и продлению жизни сначала проводятся на животных и только потом на людях. Причем первые контролируемые клинические исследования, как правило, проводятся на тяжелобольных людях, например тех, кто перенес химиотерапию и у кого уже есть показания, связанные с ускоренным старением. Примеры участия в эксперименте абсолютно здорового человека редки.
Фармакология
Сегодня в терапии принято разделять старость и дряхлость. Уже разрабатываются эффективные интервенции (вмешательства), направленные на подавление дряхлости. Препараты, призванные продлить жизнь, называются геропротекторами. Известно, что они способны увеличить жизненный срок мыши на 20–30% [4]. Скоро геропротекторы войдут в фазу клинических исследований на людях. В частности, речь идет об отдельном подклассе геропротекторов — сенолитиках [5]. Эти лекарства умеют обнаруживать постаревшие клетки в организме (например, по фенотипу SASP) и избирательно инициируют их гибель. Так снижается количество поврежденных клеток и уровень воспаления в организме людей, уже страдающих от нескольких заболеваний и начинающих быстро стареть.
На текущий момент препараты против старения не имеют широкого практического применения, так как еще только должны пройти клинические исследования. Впрочем, в последние годы количество таких исследований быстро растет и все больше интервенций действительно показывают свою эффективность. Серьезные фармакологические препараты против возрастзависимых заболеваний разрабатываются и испытываются на людях, например, компанией Unity [6].
Таким образом, эффект борьбы с дряхлостью, вероятно, в скором времени будет продемонстрирован и на людях. Причем у старой мыши омолаживающий эффект ученые определяют не только в результате исследований сложных молекулярных или эпигенетических маркеров — у животных улучшается качество меха, память, осанка и физическая выносливость, возвращается любопытство. Первые клинические исследования препаратов против старения у людей приводят к крайне любопытным результатам: у ряда пациентов исчезает седина.
Переливание крови и замена органов на новые
Раньше считалось, что можно лишь замедлить скорость старения — например, сделать так, чтобы 60-летний человек, каждый день получающий лекарства, выглядел на 50 лет. Теперь нам известно, что в экспериментах на мышах действительно можно снизить уровень дряхлости в результате короткой интервенции и всего за несколько недель лечения сбросить гериатрический индекс на несколько месяцев (обеспечивая увеличение продолжительности жизни на ту же величину). Пример такой быстрой интервенции, дающей длительный эффект, — переливание крови. Такие животные живут дольше, чем контрольная группа.
Эксперименты уже проводились на мышах, когда животных разного возраста сшивали друг с другом (это называется парабиозом) [7]. В итоге наблюдался значительный оздоравливающий эффект, который молодая кровь оказывала на старый организм. Однако в то время как старая мышь начинала чувствовать себя лучше, молодой становилось хуже.
Вполне вероятно, в скором времени мы сможем заменять органы или какие-то части тела на новые или искусственные. Разработкой таких технологий занимается регенеративная медицина. Она будет незаменима в случае с потерянными конечностями, отравленной печенью, ожогами или заживлением ран, но как средство против старения ее нужно будет использовать с осторожностью. Нужно учитывать, что если пересадить новую печень в старый организм, то получится тот же парабиоз, который наблюдали у мышей: организм станет немного моложе, но при этом пересаженная печень быстро состарится. Возможно, проблему удастся решить с помощью искусственных органов.
Петр Федичев:
— Именно противовозрастная медицина потенциально увеличит возможности регенеративной. У пожилого пациента хуже пройдет пересадка костного мозга от молодого донора, поэтому перед лечением желательно хотя бы на время «сбросить» биологический возраст организма — тогда жизнеспособность этих клеток значительно вырастет.
Биодобавки
Кроме тяжелых фармакологических препаратов и таких серьезных вмешательств в организм, как пересадка органов, наука занимается разработкой и более щадящих способов борьбы с возрастом. Речь идет о биологически активных добавках.
Так, известно, что спортсмены употребляют альфа-кетоглутарат для роста мышц и восстановления самочувствия после тренировок. Эта биодобавка моментально выводится из организма, поэтому эффекта для борьбы со старением от нее не будет. Тем не менее известно, что круглым червям альфа-кетоглутарат продлевает жизнь [8]. Американская компания Ponce De Leon Health разработала специальную лекарственную форму, позволяющую увеличить время высвобождения препарата в организме, и уже доказала ее эффективность в испытаниях на мышах [9]. Сейчас новый препарат тестируют на людях, в частности, в Сингапуре, который вкладывает огромные средства в клинические исследования терапии против старения.
Кроме того, в США испытывают, в том числе на людях, куркумин и кверцетин — сенолитики, уничтожающие поврежденные сенесцентные клетки. Эффект от этих биодобавок действительно есть: у больных людей снижается уровень дряхлости, немного растут мышцы.
Генетическая терапия
Генетическая терапия направлена на внесение непосредственных изменений в ДНК человека, например на замену поврежденных генов здоровыми. Такая процедура — укол для активизации процесса, направленного против старения. Всего одна такая инъекция решит медицинскую проблему до конца жизни. Сегодня генетическая терапия против старения испытывается на собаках: люди готовы платить большие деньги за продление жизни своих питомцев [10].
Известны примеры использования технологии и на людях. Например, случай американской исследовательницы Лиз Пэрриш, ставшей первым в мире человеком, которому искусственным образом изменили гены. Впрочем, больших клинических исследований с участием людей в области генной терапии еще не было.
В целом, если долголетие настоящего зиждется на лечении заболеваний, долголетие будущего будет основано на профилактике. Мы будем лучше питаться, больше заниматься спортом и принимать определенные препараты или добавки, замедляющие процессы старения. Сначала выберут лекарства, которые работают лучше всего и наносят минимальный ущерб. А затем разработают генетическую терапию, основанную на действии этих лекарств. Но произойдет это только после того, как будет окончательно доказана их безопасность и эффективность, потому что от таблеток всегда можно отказаться, а генетическая терапия будет необратимо менять геном человека.
Каких открытий не хватает, чтобы это стало реальностью?
Сенолитики должны пройти клинические испытания. Сейчас ряд препаратов находятся на стадии клинических испытаний (об этом мы говорили выше). В случае успеха препараты станут применяться в широкой медицинской практике. Их начнут назначать пациентам. Это, возможно, станет первым шагом к незначительному, но уже заметному увеличению продолжительности жизни человечества.
Открытие ингибиторов обратной транскриптазы ретроэлементов (эндогенных вирусов). В молодости активность этих вирусов подавлена: их «обезвреживает» иммунная система. В старости организм перестает с ними справляться, и они становятся источником генетической нестабильности: встраиваются в случайные места генома и повреждают ДНК. Нам повезло, что для этого они используют один и тот же белок — обратную транскриптазу ретроэлемента LINE1. Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ умеют подавлять ретроэлементы, сейчас разрабатываются ингибиторы обратной транскриптазы LINE1 [11], которые могут остановить определенные процессы, отвечающие за старение.
Эпигенетическое перепрограммирование. С возрастом у нас накапливается «эпигенетический дрейф», то есть постепенно меняется профиль метилирования ДНК. Этот процесс заключается во внесении в геном небольших изменений, которые могут выключать определенные гены. Именно поэтому при одной и той же ДНК клетки выполняют разные функции: часть составляют кожу, другая — волосы. Количество изменений со временем увеличивается, считается, что это связано со старением организма. В 2016 году группе ученых во главе с Хуаном Карлосом Исписуа Бельмонте удалось сбросить «эпигенетические часы» и омолодить организм [12]. Сейчас эпигенетическое перепрограммирование активно исследуется учеными.
Поиск факторов крови, связанных с молодостью. Известно, что молодая кровь может благотворно влиять на пожилой организм (вспомните парабиоз у мышей). Значит, в молодой крови содержатся факторы, которые непосредственно определяют наш возраст. Ученые стремятся найти такие факторы и «засунуть их в таблетку», которую мы просто могли бы выпить, чтобы стать моложе. Сегодня этим занимаются как ученые (например, Ирина Конбой в Беркли [13], лаборатория Wyss-Coray в Стэнфорде), так и инновационные стартапы: Gero, Elevian и другие.
Стоит задуматься
С одной стороны, есть вероятность, что средства для продления жизни вроде инъекций, активизирующих процесс против старения, будут доступны не всем. Для сравнения: первые препараты генной терапии, предназначенные для лечения онкологических и ряда редких (так называемых орфанных, или сиротских) заболеваний, появились еще в 2010-е годы. Стоимость курса лечения ими для одного пациента начиналась от нескольких сотен тысяч долларов и могла достигать 1 миллиона долларов. С другой стороны, столь высокая стоимость генетической терапии во многом обусловлена необходимостью лечить именно редкие наследственные заболевания (основные мишени генетической терапии в настоящее время). А так как в данном случае рынок будет бесконечным — стареют все, — то и причины повышать цены на средства для увеличения продолжительности жизни не должно быть.
Уже сейчас в результате «естественного» увеличения продолжительности жизни меняется не только возрастная структура общества, но и формы общественных отношений. Долголетие одновременно с ускорением научно-технического прогресса означает, что людям приходится уже по нескольку раз в жизни овладевать новыми навыками. Не исключено, что в несколько раз увеличившийся срок жизни, помноженный на огромное количество информации, потребляемой современным человеком, может оказать негативный эффект на нашу память. Изменений будет много. В конце концов, будут ли возможны долгие моногамные отношения, когда люди станут жить по 300 лет?
Одно только не страшно: демографические данные показывают, что одновременно с увеличением продолжительности жизни происходит стабилизация численности населения на планете. Наш вид уже эволюционно выбрал стратегию снижения рождаемости. Сейчас эволюционное преимущество получают те, кто позже заводит детей, лучше заботится о потомстве и так далее. Для достижения профессиональных высот нам тоже требуется все больше времени.
Остальные сценарии развития событий позитивные. Вся Галактика в нашем распоряжении. Чем многочисленнее будет человеческая популяция, тем больше мы узнаем выдающихся произведений искусства. А чем дольше люди смогут жить продуктивно, тем больше будет выдающихся научных открытий и новых технологий. Например, когда в скором времени закончится нефть, нам придется либо жить как в XVIII веке, либо создать набор технологий для выживания в изменившемся мире. Чтобы сделать это как можно скорее, понадобится большое количество трудоспособных и квалифицированных людей.
Сегодня дряхлость — это в первую очередь снижение когнитивных способностей после 40 лет, когда человек вроде бы только достиг пика профессиональной формы. Что было бы с космической программой, если бы Сергей Королев прожил еще 20 лет? Сколько Apple заплатила бы за еще десять лет жизни Стива Джобса? Старение лишает нас лучших специалистов. И здесь сходятся два тренда. С одной стороны, технологически решается насущная проблема дряхлости, уменьшается количество людей с хроническими болезнями, которые не могут себя обеспечить. С другой стороны, если мы продлим себе жизнь даже на 20 лет, произойдет когнитивная революция, которая позволит за следующие 20 лет разработать новые технологии, и мы уже будем в этом отношении не ограничены.
Fokusima » 20 авг 2022, 11:31 
